Cell：新研究揭示运动通过促进肠道细菌产生甲酸，增强免疫疗法的抗癌疗效

来自匹兹堡大学的一项新研究首次揭示了运动如何通过重塑肠道微生物组来改善癌症预后并增强小鼠对免疫疗法的反应。它指出这些益处是由一种名为甲酸的特定化合物驱动的，该化合物由运动小鼠的肠道细菌产生，且与黑色素瘤患者更好的预后相关。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

论文通讯作者、匹兹堡大学医学院免疫学系助理教授Marlies Meisel博士说，“我们已经知道运动能提高癌症免疫疗法的有效性，也知道运动会改变小鼠和人类的肠道微生物组。这项研究通过展示运动诱导的肠道微生物组变化如何通过甲酸增强免疫系统并提升免疫疗法效率，将这些关联串联起来。这些发现为靶向肠道微生物组的新治疗策略开辟了道路。”

论文第一作者、Meisel实验室微生物学与免疫学研究生项目学生Catherine Phelps及其研究团队首先对比了完成四周规律运动的小鼠与久坐不动的小鼠。

运动组小鼠在面对侵袭性黑色素瘤时，肿瘤体积更小且生存率更高。但是当该研究团队使用无菌小鼠或用抗生素消灭其肠道微生物组时，这些益处消失了。

Phelps说道，“当我们去除微生物因素后，运动对小鼠癌症预后的影响消失了。我们惊讶地发现，运动的益处如此明确地归因于肠道微生物组。”

接下来，该研究团队证实，这些效应是由肠道细菌产生的化合物（代谢物）而非肠道细菌本身驱动的。他们随后使用一种名为SLIDE的机器学习工具分析代谢通路，识别出由肠道菌群产生的甲酸是关键因素。

进一步实验表明，甲酸通过增强CD8 T细胞的活性发挥作用，而CD8 T细胞是免疫系统中主要的抗癌细胞。在黑色素瘤、腺癌和淋巴瘤的小鼠模型中，每日口服甲酸显著抑制肿瘤生长并改善生存率。甲酸还增强了黑色素瘤小鼠中免疫检查点抑制剂免疫疗法的疗效。

“在小鼠中发现一种能模拟运动效果的特定细菌代谢物，这非常令人兴奋，”Meisel说道。“未来，甲酸可能作为辅助疗法，用于改善免疫检查点抑制剂在无应答患者中的疗效。”

为探究甲酸在人类中的相关性，Meisel 及其研究团队分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者。血液中甲酸水平较高的患者无进展生存期优于甲酸水平较低的患者。

当他们将甲酸水平较高或较低的人类供者粪便进行粪便菌群移植（FMT）至患有侵袭性黑色素瘤的小鼠时，令人惊讶的是，接受来自甲酸水平较高的供者的FMT移植的小鼠显示出增强的T细胞活性和更好的肿瘤控制。

FMT已作为改善免疫疗法对非应答者疗效的疗法进行探索。但为何某些“超级供者（super donor）”粪便能带来更好疗效尚不完全清楚。

“我们希望通过描述代谢生物标志物来识别FMT超级供者，因为这确实是一个黑盒子，”Meisel说道。“目前每个人关注细菌种类，但我们的研究表明，这不仅仅是关于哪些微生物存在，而是它们在做什么以及它们产生哪些代谢物。”

如今，Meisel 和她的团队正在研究运动引起的肠道微生物组变化是否在其他疾病（如自身免疫性疾病）中发挥作用。他们还对运动如何影响肠道微生物组的机制感兴趣。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Catherine M. Phelps et al, Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.018.